Skeppet började sin resa under april 2151, kommenderad av Jonathan Archer.
Enterprise utforskade åtskilligt under sina färder i rymden. De träffade åtskilliga arter för första gången (eng: first contact) och räddade Jorden undan förintelse. Dess kommendörs, Jonathan Archer, ansträngningar för att skapa diplomatiska relationer bidrog till skapandet av förenade planeters federation.
Skeppet gjorde också betydande insatser för att skapa fred i det så kallade temporala kalla kriget (eng: Temporal cold war).
Vidare räddade man mänskligheten undan total förintelse då xindierna ville förinta Jorden för att de var rädda för att mänskligheten skulle vara ett hot mot dem.
Enterprise NX-01s första uppdrag förde det till klingonernas hemvärld Qo'noS för att återlämna en av dess krigare som fastnat på Jorden under ett uppdrag där. Denna resa fortsatte ut i universum trots vulcanernas högsta råds ogillande. De ansåg att världsrymden var alldeles för farlig för människan som inte var redo för de faror som fanns där men detta överbevisade Archer åtskilliga gånger då han lyckades klara åtskilliga uppdrag som vulcanerna ansåg vara omöjliga att lösa med ett ensamt skepp.